14 июня 2018г. состоялось заседание БОМО «Эндокринология и метаболизм» по тематике «Заболевания щитовидной железы при беременности и в детском возрасте». Мероприятие вызвало неподдельный интерес врачей различных специальностей (эндокринологи, акушер-гинекологи, терапевты, врачи общей практики). В заседании приняли участие более 100 специалистов.

Интереснейшие доклады ведущих эндокринологов Беларуси завершались продолжительными дискуссиями в отношении клинической интерпретации научных инноваций в тиреоидологии.

        Председатель БОМО «Эндокринологи и метаболизм» Шепелькевич Алла Петровна представила результаты деятельности членов объединения за 6 месяцев 2018 года. Одним из важнейших направлений деятельности на второе полугодие 2018 года определена подготовка к проведению «23rd ESE Postgraduate Training Course on Endocrinology, Diabetes and Metabolism», который состоится 8-10 ноября в г. Минске при поддержке Европейского Общества Эндокринологов (ESE).

         В ходе выступления «Гипотиреоз и беременность: проблемные вопросы и пути их решения» профессор Шепелькевич Алла Петровна остановилась на наиболее дискутабельных с клинической точки зрения вопросах при ведении беременных с о снижением функции щитовидной железы. В ходе обсуждения указанных аспектов использовались Клинические рекомендации Американской Тиреоидологической Ассоциации и Американской Ассоциации Клинической Эндокринологии по гипотиреозу у взрослых (ATA/AACE, 2012), Клинические рекомендации Американской Тиреоидологической Ассоциации по диагностике и ведению тиреоидной патологии при беременности и послеродовом периоде 20111 и 2017 гг. (Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum).

         Учитывая важность лабораторного подтверждения дисфункции щитовидной железы, экспертами АТА, 2107г. сформулированы следующие рекомендации:

— При возможности,  целесообразно установление триместр-специфических референсных значений ТТГ в местной популяции для клинической практики. Установление референсных значений  должно проводится у беременных  без заболеваний ЩЖ, с оптимальным потреблением йода и негативными значениями АТПО.  (Strong recommendation, Moderate quality evidence).

— Точность определения FT4  непрямым методом — ИФА —  снижается во время беременности а также в зависимости от производителя реагентов. У беременных женщин должны использоваться  метод-специфические и триместр-специфические референсные значения. (Strong recommendation, Moderate quality evidence)

— Вместо определения FТ4, исследование общего Т4 (с корректированными для беременности референсными значениями), является более надежным методом  для гормональной оценки  в третьем триместре.  Точность оценки FТ4 может быть улучшена при расчете индекса свободного тироксина. (Strong recommendation, Moderate quality evidence)

          Вопрос повышения уровня тиреоидных антител (ТАТ) волнует медицинскую общественность со времен начала их определения, особенно у женщин при планировании и ведении беременности. Согласно результатам последних исследований распространенность АТПО и АТТГ у беременных составляет 7-16%, у женщин с бесплодием – 4% и 5%. Также установлена связь между  ТАТ и негативными исходами беременности,  риском выкидыша, в том числе повторного в когортных исследованиях. Исходя из этого, актуальн следующие рекомендации:

— Беременным с наличием позитивных АТПО или АТТГ необходимо измерение ТТГ на момент установления беременности и далее каждые 4 недели  до середины беременности. (Strong recommendation, High quality evidence).

— Применение селена не рекомендуется для лечения бремененных с наличием позитивных АПТО во время беременности. (Weak recommendation, Moderate quality evidence).

— Применение в/венного иммуноглобулина у эутиреоидных женщин с  повторными  невынашиванием беременности не рекомендуется. (Weak recommendation, Low quality)

— В настоящее время не достаточно доказательств, чтобы однозначно определить снижает ли терапия левотироксином риск невынашивания беременности при наличии позитивных АТПО и эутиреоза при первой беременности. Однако, назначение левотироксина АПТО позитивным, эутиреоидным беременным с прерыванием беременности в анамнезе может обсуждаться с учетом потенциальных преимуществ в сравнении с минимизацией риска. В таких случаях, начальная доза составляет 25-50 мкг  левотироксина.  (Weak recommendation, Low quality evidence)

В тоже время отсутствуют убедительные доказательства за или против лечения левотироксином беременных с эутиреозом и позитивными тиреоидными АТ с целью предупреждения преждевременных родов. (No recommendation, Insufficient evidence).

Следующая дискуссия развернулась в отношении определения референсных значений тиреоидных  гормонов во время беременности.

          Исходно, в 2012 году на основании клинических исследований, включавших около 6 тыс. наблюдений, было предложено снижение уровня ТТГ до 2,5 мкМЕ/л. Однако дальнейшие исследования, объединившие данные практически 60 тысяч наблюдений, позволило пересмотреть столь жесткие значения. И в настоящее время, для подтверждения гипотиреоза при беременности рекомендован следующий подход:

— При беременности гипотиреоз у женщины определяется как повышение ТТГ выше верхней границы специфического для беременности референсного значения . (Strong recommendation, High quality evidence)

Специфические для беременности референсные значения ТТГ  определяются следующим образом:

— При возможности, популяционные и триместер-специфические референсные значения  ТТГ во время беременности должны быть  установлены учреждением/лабораторией, для местной популяции.  Референсные значения должны  быть установлены у здоровых АТПО негативных  женщин с оптимальным потреблением йода и без заболеваний ЩЖ. (Strong recommendation, High quality evidence).

— При отсутствии указанных возможностей, могут применяться специфические для беременности референсные значения ТТГ из схожих популяций. (Таблица 4). (Strong recommendation, High quality evidence).

— При отсутствии локальных либо заимствованных  референсных значений ТТГ, может учитываться верхнее значение  ~ 4.0 мкМЕ/л. Для большинства исследований, это означает снижение верхнего значения ТТГ по сравнению с не беременными женщинами на ~0.5 мкМЕ/л. (Strong recommendation, Moderate quality evidence).

С целью лечения гипотиреоза  у беременной целесообразно  назначение ЛТ. Другие тиреоидные препараты, такие как Т3 или  производные ткани ЩЖ не должны назначаться во время беременности.

Изолированная гестационная гипотироксинемия — это снижение уровня FT4 при нормальном уровне ТТГ во время беременности (как правило) во второй половине. Лечение при изолированной гипотироксинемии не рекомендуется.

Субклинический гипотиреоз (СГ — уровень ТТГ повышен относительно триместр специфического референсного диапазона;) может сопровождаться  неблагоприятными последствиями как для матери, так и для плода, что было показано для женщин, у которых определялись антитела кЩЖ. По данным ретроспективных исследований, лечение LT4 в этой ситуации улучшало акушерский прогноз, однако данные об отдаленном благоприятном влиянии на неврологическое развитие детей пока противоречивы.

          В отношении ведения пациенток с СГ, сформулированы следующие рекомендации:

— У беременных  женщин с ТТГ более >2.5 mЕ/л необходима оценка  ТАТ.

  1. a) Назначение ЛТ рекомендовано при :

— наличии позитивных АТПО  и повышения ТГ выше референсных значений для беременных (см. Рекомендацию 1 )  (Strong recommendation, Moderate quality evidence)

—  негативных АТПО и ТТГ более 10,0 мкМЕ/л (Strong recommendation, Low quality evidence)

  1. b) Назначение ЛТ может обсуждаться при:

—  наличии позитивных АТПО и ТТГ > 2.5 mU/L и ниже  верхнего референсного значения для беременных (Weak recommendation, Moderate quality evidence)

— негативных АТПО и ТТГ  более верхнего референсного  значения для беременных  и менее 10.0 мкМЕ/л. (Weak recommendation, Low quality evidence)

  1. Терапия ЛТ не рекомендована при:
  • негативных АТПО и нормальных значениях ТТГ (ТТГ  в диапазоне  нормальных специфических для беременности значений,  или < 4.0 мкМЕ/л при отсутствии специфических значений). (Strong recommendation, High quality evidence).

Также определены целевые значения ТТГ и порядок мониторирования беременных с гипотиреозом, получающих заместительную ерапию:

— При лечении гипотиреоза целесообразно рекомендовать достижение целевых значений ТТГ соответствующих нижней половине триместр-специфических  референсных значений.  При их отсутствии, может рекомендоваться целевой уровень ТТГ менее 2.5 мкМЕ/л. Weak recommendation, moderate-quality evidence).

— У женщин с манифестным или субклиническим гипотиреозом или риском развития гипотиреоза (т.е. пациенты с эутиреозом и позитивными ТАТ, после хирургического лечения или радиойодтерапии) необходимо мониторировать ТТГ каждые 4 недели до середины беременности и минимум однократно в 30 недель.( Strong recommendation, high-quality evidence).

Алгоритм выявления дисфункции ЩЖ при беременности (ATA, 2017)

В своем выступлении «ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА И БЕРЕМЕННОСТЬ: ЛЕЧИМ ДВУХ ПАЦИЕНТОВ…» профессор Мохорт Татьяна Вячеславовна остановилась на наиболее значимых аспектах ведения беременной женщины при дефиците йода, гиперфункции щитовидной железы, а также при узловых образований щитовидной железы.

Для 1-ой половины беременности характерно повышение уровня ХГЧ, который оказывает двойное действие на метаболизм тиреоидных гормонов:
— стимулирует выработку эстрогенов, что повышает уровень тироксин-связывающего глобулина и приводит к снижению св. Т4;
— действуя подобно ТТГ, вызывает стимуляцию выработки тироксина и снижение уровня ТТГ, вызывая вероятность развития гестационного тиреоткосикоза. Также этот механизм усугубляется повышением выработки эстрогенов, стимулирующих продукцию печенью тироксин-связывающего глобулина.
Во второй половине беременности увеличивается клиренс йода за счет изменения активности дейодиназ. Еще одним механизмом потери материнского йода в более поздних сроках беременности является переход части йода из материнской циркуляции в фетально-плацентарный кровоток, когда щитовидная железа плода начинает продуцировать тиреоидные гормоны с использованием материнского йода.

В таблице представлены результаты исследования йодурии у 700 беременных, проживающих в Республике Беларусь.

Таким образом, суммарно по Республике Белаурсь йодная обеспеченность беременных соответствует недостаточной йодной обеспеченности, что соответствует общемировой ситуации. По данным, представленным National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) по анализу результатов за 2005-2010 годы, медиана йодурии в США у этой категории населения составила 129 мкг/л, что свидетельствует о наличии легкой йодной недостаточности. В Европе в 2015г. только 58% беременных входили в группы с адекватным потреблением йода.

Потребность в йоде во время беременности составляет 250 мкг в сут. С учетом поступления пищевого йода, в большинстве регионов достаточно использования 150 мкг йода в форме калия йодида на этапе планирования беременности для обеспечения адекватной йодной обеспеченности (рекомендации ATA 2017). Нет необходимости использовать йодные добавки при лечении гипотиреоза левотироксином натрия. И, наконец, следует избегать избыточного потребления йода более 500 мкг/сут в связи с риском фетальных тиреоидных дисфункций.

ТИРЕОТОКСИКОЗ И БЕРЕМЕННОСТЬ.

Основные риски при беременности для матери, ассоциированные с тиреотоксикозом: спонтанные аборты, гестационная гипертензия, преэклампсия, преждевременные роды, отслойка плаценты. Для плода, это малый вес при рождении, недоношенность, фетальный тиреотоксикоз, иммуно-опосредованный тиреотоксикоз или гипотиреоз.
Отдельная группа рисков ассоциирована с приемом антитиреидных препратов (АТТ) – кожная аплазия, атрезия хоан, эзофагальная атрезия, грыжа пупочного канатика, аномалии мочеполовой системы, дефекты глаз, пороки сердца, дисморфия лица, отсутствие сосков, замедленное развитие.
Как указывалось выше, для первой половины беременности характерно развитие «гестационного транзиторного тиреотоксикоза» в 1%-3% беременностей. Это состояние часто ассоциировано с рвотой беременных. Для диагностики используются кроме уровня ТТГ и общ.Т4 – АТ к рТТГ, общ.Т3. При необходимости назначаются бета-блокаторы. От назначения тиреостатиков желательно воздержаться при нормальных значениях АТ к рТТГ до самопроизвольного купирования тиреотоксикоза ко второй половине беременности.
Если у пациентки ранее был диагностирован тиреотоксикоз (болезнь Грейвса), согласно мнению экспертов ATA 2017 целесообразно следующие рекомендации:
— БГ должна быть вылечена на этапе планирования беременности;
— если женщина принимает тиреостатик при установлении беременности необходима консультация с врачом;
— при эутиреозе и дозе метимазола (≤5–10 мг) или ПТУ (≤100–200 мг) лечение прекращают в связи с потенциальным тератогенным эффектом, решение принимают с учетом данных анамнеза и реальной клинической ситуации;
— при отмене тиреостатической терапии проводится мониторинг гормонов каждые 1-2 недели, при сохранении эутиреоза интервал может быть увеличен до 2-4 недель.
Диагноз гипертиреоза при беременности устанавливается на основании: — уровня ТТГ и/или по уровню общ. Т3 и Т4, которые превышают референсные значения в 1,5 раза, либо на основе значений триместр-специфических референсных значений св. Т3 и Т4:
1 триместр (4-12 нед): на 5-10% выше (13,2 — 24,2 пмоль/л);
3 триместр (28-42 нед): на 10-30% ниже (10,8 — 19,8 пмоль/л или 8,4 – 15,4 пмоль/л).
Кому целесообразно продолжение тиреостатической терапии???
Назначение ПТУ рекомендуется до 16 недель беременности. Беременные, получающие метимазол, при необходимости могут быть переведены на ПТУ как можно раньше, однако в настоящее время эта рекомендация противоречит мнению экспертов АТА по лечению тиреотоксикоза. При переводе пациентки с метимазола на ПТУ следует использовать соотношение доз приблизительно 1:20 (5 мг = ПТУ 50 мг 2 раза в день). Если назначение тиреостатической терапии требуется после 16 недель беременности, то перевод на ПТУ спорен. Оба препарата связаны с потенциальными побочными эффектами, а перевод может привести к периоду менее жесткого контроля.
Комбинация тиреостатиков с тироксином не должна использоваться в связи с риском изолированного фетального гипертиреоза.
Тиреоидэктомия при беременности – это уникальный сценарий и может быть использована при невозможности тиреостатической терапии во 2-м триместре.
При принятии решения о проведении хирургического лечения при тиреотоксикозе согласно рекомендациям American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Obstetric Practice (2011г. с дополнениями 2015г.) следует учитывать следующие аспекты:
— беременной женщине никогда не следует отказывать в необходимой операции, независимо от триместра;
— плановое хирургическое лечение должно быть отложено до момента родов;
— если возможно, неэкстренные вмешательства следует проводить во 2-м триместре, когда преждевременные сокращения и спонтанный аборт наименее вероятны.

Субклинический гипертиреоз и беременность

В настоящее время отсутствуют убедительные данные о различиях по перинатальной смертности и заболеваемости при субклиническом гипертиреозе.

Узловые образования ЩЖ ведутся также как и вне беременности с учетом сонографической картины в отношении потенциального риска малигнизации, поскольку хирургическому лечению подлежат только низкодифференцированные формы рака, а также медуллярная карцинома. Беременность может обусловить ложное выявление фолликулярной неоплазии. Вероятность злокачественности фолликулярной неоплазии во время беременности составляет около 14%. В связи с этим хирургическое вмешательство откладывают на послеродовый период.

Для женщин с подавленными уровнями ТТГ в сыворотке, которые сохраняются после 16 недель беременности, биопсия клинически значимого узловатого щитовидной железы может быть отсрочена до окончания беременности.
Эксперты АТА рекомендуют при папиллярном раке – УЗИ мониторинг. При доказательстве роста в сроке 24-26 неделях или при появлении шейных лимфоузлов должно быть проведено хирургическое лечение. Если диагноз установлен во 2 половине беременности – лечение после родов.
Анапластический или медуллярный — нет данных, поэтому – выбор за нами…
Последние рекомендации указывают, что супрессивная терапия не противопоказана после лечения рака – цели ТТГ остаются прежними.

В выступлении профессор Солнцева Анжелика Викторовна осветила «Современные подходы к диагностике и лечению гипотиреоза у детей».

Врожденный гипотиреоз (ВГ) – одна из наиболее часто встречаемых причин задержки умственного развития ребенка (Grosse S.D., Van Vilet G., 2011). ВГ – это гетерогенная группа заболеваний, обусловленных морфофункциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной железы (ЩЖ) или их анатомическим повреждением во внутриутробном периоде.
Классификация врожденного гипотиреоза (ESPE, Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis and Management of Congenital Hypothyroidism, 2014)
По уровню поражения:
— Первичный (ЩЖ).
— Вторичный /центральный (гипофизарный и/или гипоталамический).
По компенсации:
— Компенсированный (свТ4 — нормальные значения для возраста).
— Декомпенсированный (свТ4 – субнормальные значения для возраста).

Скрининг ПВГ в Беларуси проводится с 1991 года. Определение ТТГ методом иммунофлюоресценции разобщенной во времени (технология DELFIA). У всех доношенных новорожденных после 24 часов жизни (best window 48-72 часа!) проводится забор крови на фильтровальную бумагу. Все сухие образцы отсылаются в Республиканскую медико-генетическую лабораторию для определения ТТГ. Cut-off ТТГ: 15 мМЕ/л. Оптимальные сроки начала терапии ПВГ – до 14-го дня жизни.

Вторичный скрининг у особых категорий новорожденных с риском транзиторного или перманентного ВГ:
— Недоношенные новорожденные (срок гестации менее 37 недель);
— Новорожденные с низкой или экстремально низкой массой тела при рождении;
— Новорожденные с соматическими заболеваниями или недоношенные, находящиеся в отделении интенсивной терапии;
— Забор крови в первые 24 часа жизни ребенка;
— Дети от многоплодной беременности (монозиготные близнецы).
— Повторный забор крови для исследования ТТГ в возрасте около 2 недель жизни или через 2 недели после проведения первичного скрининга.

Биохимические критерии для определения начала лечения новорожденных с высоким ТТГ и/или низким свТ4:
— Немедленное начало терапии при ТТГ≥40 мМЕ/л в сухой пробе.
— При ТТГ < 40 мМЕ/л в сухой пробе можно отсрочить терапию на 1-2 суток до получения сывороточных результатов ТТГ.
— Немедленное начало терапии при сывороточной концентрации свТ4 ниже возрастных норм вне зависимости от уровня ТТГ.
— Терапия должна быть назначена при сывороточном уровне ТТГ >20 мМЕ/л, даже при нормальном показателе сывороточного свТ4.
— При сывороточном уровне ТТГ 6 — 20 мМЕ/л и нормальном для возраста показателе свТ4 – диагностический поиск для уточнения диагноза.

При сохранении повышенного ТТГ более 3-4 недель (после обсуждения с родителями!):
— немедленная заместительная терапия L-T4 и повторное обследование после прекращения лечения (в 3 года при нормальном расположении щитовидной железы) или
— повторное обследование через 2 недели без лечения.

Лечение ВГ.

Левотироксин натрия – препарат выбора.
— Начало терапии не позднее первых 2 недель жизни или немедленно после подтверждения второго скринингового теста.
— Суточную дозу дают утром натощак, перорально.
— Рекомендуемые дозы левотироксина для лечения детей с ВГ:
— 0-3 мес. 10-15 мкг/ кг/ сут
— 3-6 мес. 8-10 мкг/ кг/ сут
— 6-12 мес. 6-8 мкг/ кг/ сут.

Критерии редиагностики ВГ
— Для уточнения этиологии (исключение транзиторной дисфункции).
— Недоношенные или соматические больные новорожденные.
— Новорожденные со ЩЖ в типичном месте с нормальными / незначительно уменьшенными ее размерами и положительными антителами (материнские блокирующие антитела рТТГ или мутации рТТГ).
— Дети с умеренным дисгормоногенезом (йодный дефицит или дисгормоногенез).
— Дети с транзиторным гипотиреозом для исключения гетерозиготной DUOX2 мутации (дисгормоногенез).

Редиагностика не показана при:
— Повышении сывороточного ТТГ после 1 года жизни вследствие недостаточной дозы левотироксина или плохой комплаентности.
— При тиреоидной дисгенезии.
— При подтвержденном молекулярном генетическом обследовании дисгормоногенезе (DUOX2 мутации или Пендред синдром).

Возраст редиагностики ВГ:
После отмены лечения в возрасте 3 лет.
— Ранняя редиагностика (в 1 год) показана при транзиторном повышении ТТГ (у новорожденных с антителами к ТРО или рТТГ; при нормальной ЩЖ в типичном месте).
— Для уточнения диагноза левотироксин отменяют на 4 -6 недель (в зависимости от терапевтической дозы) с проведением полной редиагностики (гормональная, инструментальная).
— Для уточнения только наличия или отсутствия первичного ВГ дозу левотироксина уменьшают на 30% на 2-3 недели. При повышении ТТГ > 10 мМЕ/л в течении периода наблюдения – продолжающийся гипотиреоз. При нормализации ТТГ – дальнейшее уменьшение дозы с редиагностикой.